rett綜合癥(rett綜合癥最新的藥)

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授課題組在《eLife》上在線發(fā)表了題為《MeCP2 in cholinergic interneurons of nucleus accumbens regulates fear learning》的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)伏隔核內(nèi)膽堿能神經(jīng)元上瑞特綜合征基因MECP2調(diào)節(jié)恐懼學(xué)習(xí)的分子機(jī)制。該研究在瑞特綜合征的發(fā)病機(jī)制方面有著新的突破，并且揭示了伏隔核在恐懼情緒中的重要功能。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生張穎、朱毅和曹淑霞博士為論文的共同第一作者，在實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)院本科生潘浩奇，夏艷芳等參與了本項(xiàng)目的研究，李曉明教授為通訊作者。

瑞特綜合征（Rett syndrome）是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，1966年由奧地利醫(yī)生Andreas Rett報(bào)道，并因此得名。MECP2基因編碼的蛋白MeCP2是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子， MECP2基因因缺失/突變喪失功能可導(dǎo)致瑞特綜合征。通過(guò)對(duì)瑞特綜合征模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在不同腦區(qū)或者不同神經(jīng)元類型中敲除MECP2基因可以造成瑞特綜合征的不同表型。但是，MECP2基因如何調(diào)控學(xué)習(xí)記憶仍不明確。

為了解決這一科學(xué)問(wèn)題，李曉明教授團(tuán)隊(duì)的研究生首先發(fā)現(xiàn)在小鼠膽堿能神經(jīng)元（cholinergic neurons）中特異性敲除MeCP2蛋白能夠引起小鼠恐懼學(xué)習(xí)能力的降低。并且，在伏隔核（Nucleus Accumbens）特異性恢復(fù)MeCP2表達(dá)能夠恢復(fù)小鼠的恐懼學(xué)習(xí)能力，而不是基底前腦。這表明伏隔核的膽堿能中間神經(jīng)元中MeCP2蛋白缺失導(dǎo)致敲除小鼠恐懼學(xué)習(xí)能力的降低。

那么，伏隔核膽堿能神經(jīng)元調(diào)節(jié)恐懼記憶的分子機(jī)制是什么呢？接下來(lái)，他們使用免疫組化、膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠中伏隔核內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)降低，這是由于神經(jīng)元中GABAA α2受體表達(dá)增加，因此神經(jīng)元接受的抑制性輸入變大所導(dǎo)致。

最后，他們利用光遺傳學(xué)、藥理遺傳學(xué)以及RNA干擾技術(shù)恢復(fù)小鼠伏隔核內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)，并且成功恢復(fù)小鼠的恐懼學(xué)習(xí)能力。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)的Mary Kay Lobo教授認(rèn)為，“作者使用了一系列精妙的實(shí)驗(yàn)操縱了敲除鼠和野生鼠伏隔核內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的活動(dòng)與alpha2-GABAA受體功能，闡明了在膽堿能神經(jīng)元中敲除瑞特綜合征MeCP2引起恐懼記憶損傷的機(jī)制。”“此研究揭示了伏隔核膽堿能中間神經(jīng)元上Mecp2在恐懼學(xué)習(xí)與記憶過(guò)程中新的作用。”

伏隔核膽堿能神經(jīng)元內(nèi)MeCP2調(diào)控恐懼情緒的模型示意圖。

編輯 | 富禎禎

排版 | 楊博

來(lái)源：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院