治療失眠藥(治療睡眠障礙的藥物有哪些)

每年的3月21日是世界睡眠日。2021年的主題是“規(guī)律睡眠，健康未來(lái)”。睡眠是人體的一種主動(dòng)過(guò)程，可以恢復(fù)精神和解除疲勞。充足的睡眠、均衡的飲食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，是國(guó)際社會(huì)公認(rèn)的三項(xiàng)健康標(biāo)準(zhǔn)。

一、睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu)

睡眠質(zhì)量：是指于夜間保持休息性睡眠的程度以及次日清醒時(shí)和整個(gè)白天感覺(jué)精力恢復(fù)的程度。其傳統(tǒng)衡量指標(biāo)包括入睡潛伏期、入睡后覺(jué)醒和（或）睡眠持續(xù)時(shí)間。

睡眠結(jié)構(gòu)：是指睡眠的構(gòu)成。睡眠結(jié)構(gòu)具有周期性，由快動(dòng)眼睡眠相（REM）和非快動(dòng)眼睡眠相（NREM）組成，NREM可分成4個(gè)不同的時(shí)期。1個(gè)NREM和REM睡眠周期約為90分鐘，入睡后，一般先進(jìn)入NREM睡眠，由I期入睡期開(kāi)始，隨后過(guò)渡到II期，III期和IV期，大約持續(xù)80-120分鐘，轉(zhuǎn)入REM睡眠，REM睡眠持續(xù)20-30分鐘后轉(zhuǎn)入NREM睡眠。

nNREM和REM兩個(gè)睡眠時(shí)相在整個(gè)睡眠過(guò)程中有4-5次交替，均可直接轉(zhuǎn)為覺(jué)醒狀態(tài)，但由覺(jué)醒轉(zhuǎn)為睡眠則通常先進(jìn)入NREM睡眠，而不是直接進(jìn)入REM睡眠。睡眠結(jié)構(gòu)主要通過(guò)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)中的腦電圖來(lái)評(píng)估。

二、治療失眠的藥物主要有以下幾類(lèi)：.

1、苯二氮?受體激動(dòng)劑(BZRAs)包括：

(1)傳統(tǒng)的苯二氮?類(lèi)藥物(BZDs)

主要藥物：三唑侖、艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、替馬西泮、阿普唑侖、地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮。

作用機(jī)制及特點(diǎn)：非選擇性激動(dòng) GABAA 上的不同α亞基，兼有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松、抗驚厥作用。幾乎所有的BZDs都可以用于抗焦慮治療。

所有的BZDs都是脂溶性藥物，多數(shù)BZDs肌內(nèi)注射的吸收比口服吸收慢，但勞拉西泮和咪達(dá)唑侖除外。靜脈注射咪達(dá)唑侖，可以立即起效。

幾乎所有BZDs主要通過(guò)肝臟代謝，經(jīng)過(guò)多次生物轉(zhuǎn)化，形成一種或多種活性代謝產(chǎn)物，也有一些藥物不經(jīng)代謝即直接排泄。

多數(shù)BZDs的生物轉(zhuǎn)化方式為氧化，奧沙西泮和勞拉西泮比較特殊，是通過(guò)結(jié)合作用代謝，在老年人和肝臟疾病患者中使用比其他通過(guò)氧化作用代謝的BZDs更安全。

注： 1.前 5 重獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于失眠治療，但在國(guó)內(nèi)三唑侖屬一類(lèi)精神藥品管理，不推薦用于失眠治療。

2.艾司唑侖有報(bào)道會(huì)對(duì)心臟傳導(dǎo)阻滯病人不利、咪達(dá)唑侖可用于兒童的鎮(zhèn)靜治療、氯硝西泮與丙戊酸鹽同時(shí)使用可能導(dǎo)致失神發(fā)作。

苯二氮?類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)

1. 認(rèn)知功能受損

2 .記憶損害：如果與酒精合用，記憶受損會(huì)越大。BZDs 給藥之前獲得的記憶沒(méi)有受到損害，但是給藥之后獲得新信息的記憶常會(huì)受損。

3. 跌倒與髖部骨折

4 .癡呆

5.耐受性、依賴(lài)性與戒斷性

在臨床上，BZDs 經(jīng)常不合理地用于失眠、焦慮癥的治療，尤其是老年患者。BZDs 存在一系列的不良反應(yīng)，在某些特定人群中，其用藥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)獲益。

(2) 新型非苯二氮?類(lèi)藥物(non-BZDs)：

主要藥物：唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來(lái)普隆。

作用機(jī)制及特點(diǎn)：對(duì)于 GABAA 上的α1 亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用。具有與BZDs類(lèi)似的催眠療效。non—BZDs半衰期短，次日殘余效應(yīng)被最大程度地降低，一般不產(chǎn)生日間困倦，產(chǎn)生藥物依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)BZDs低，治療失眠安全、有效，長(zhǎng)期使用無(wú)顯著藥物不良反應(yīng)心。但有可能會(huì)在突然停藥后發(fā)生一過(guò)性的失眠反彈。

美國(guó)FDA建議唑吡坦限于短期使用，在嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)護(hù)下最長(zhǎng)可使用4周;

右佐匹克隆于2004年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)可長(zhǎng)期用于改善睡眠起始困難和難以維持睡眠質(zhì)量的藥物，右佐匹克隆與受體的親和力是佐匹克隆親和力的50倍左右，具有很好的耐受性，停用后無(wú)反跳現(xiàn)象和戒斷現(xiàn)象。

扎來(lái)普隆為脂溶性化合物，高脂肪和難消化的飲食可影響其吸收時(shí)間，有明顯的首過(guò)效應(yīng)，半衰期比較短，僅適用于入睡困難的患者。

2、褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑

主要藥物：雷美爾通（又名：雷美替胺）、阿戈美拉汀

作用機(jī)制及特點(diǎn)：對(duì)于 GABAA 上的α1 亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用。

褪黑素參與調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期，可以改善時(shí)差變化引起的癥狀、睡眠時(shí)相延遲綜合征和晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙，但由于臨床應(yīng)用尚無(wú)一致性結(jié)論。

雷美爾通于2005年，經(jīng)通過(guò)FDA批準(zhǔn)，用來(lái)治療失眠，雷美爾通是唯一的一個(gè)沒(méi)有作為管制藥控制的催眠藥物，由于沒(méi)有藥物依賴(lài)性，也不會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀，故已獲準(zhǔn)長(zhǎng)期治療失眠。

阿戈美拉汀具有抗抑郁和催眠雙重作用。

褪黑素受體激動(dòng)劑可作為不能耐受其他催眠藥物患者以及已經(jīng)發(fā)生藥物依賴(lài)患者的替代治療。

3、抗抑郁藥

(1)三環(huán)類(lèi)

主要藥物：阿米替林、氯米帕明和多塞平

作用機(jī)制及特點(diǎn)：具有鎮(zhèn)靜作用，曾用于治療繼發(fā)于抑郁的失眠，但此類(lèi)藥物安全性差，目前已被 SSRIs 所替代。

（2）選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)

主要藥物：帕羅西汀、舍曲林

作用機(jī)制及特點(diǎn)：并沒(méi)有特異的催眠作用，但能夠通過(guò)治療抑郁和焦慮來(lái)改善失眠癥狀，某些患者在服用時(shí)可能加重其失眠癥狀，一般建議 SSRIs 在白天服用。

(3)5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)

主要藥物：文拉法辛和度洛西汀

作用機(jī)制及特點(diǎn)：機(jī)制與不足幾乎與 SSRIs 相同。

（4）其他類(lèi)

主要藥物：米氮平、曲唑酮

作用機(jī)制及特點(diǎn)：小劑量米氮平(15～30 mg/d) 能緩解失眠癥狀；小劑量曲唑酮(25～100 mg/d) 具有鎮(zhèn)靜效果，可以用于治療失眠和催眠藥物停藥后的失眠反彈。

具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑 (如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平)，尤其適用于伴有抑郁和 (或) 焦慮癥的失眠患者。

此外還有患者選用非處方藥物，目前尚缺乏OTC藥物治療失眠的效率及安全性研究；

抗精神病藥物，主要用于重性精神障礙的睡眠紊亂，使用最多的是奧氮平和喹硫平。奧氮平起效慢，半衰期長(zhǎng)，不適合作為催眠藥物使用。而且這些藥多具有明顯和普遍的副作用，不推薦用于原發(fā)性失眠患者的治療。目前尚缺乏此類(lèi)藥物對(duì)失眠患者睡眠影響的臨床研究。 抗癲癇藥、抗精神病藥不作為首選藥物使用，僅適用于某些特殊情況和人群。

三、原發(fā)性失眠治療藥物種類(lèi)的選擇

非苯二氮?類(lèi)藥物為目前治療失眠的首選藥物，臨床合并有輕微焦慮癥狀的病人，可以考慮選擇中、長(zhǎng)半衰期的苯二氮?類(lèi)藥物，利用其在夜間服藥后的高濃度和白日的殘留效應(yīng)，而分別發(fā)揮催眠與抗焦慮的雙重作用。部分病人可以試用褪黑素，但常常療效不持久。對(duì)于經(jīng)過(guò)多種方法治療無(wú)效的慢性原發(fā)性失眠病人，可以考慮使用具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥治療，但應(yīng)注意服藥時(shí)間應(yīng)安排在晚上。

四、常見(jiàn)疾病伴隨失眠時(shí)鎮(zhèn)靜催眠藥物的選擇

軀體或精神疾病伴隨失眠的治療，首先應(yīng)該針對(duì)原發(fā)病的治療，作為改善失眠的癥狀性治療，催眠藥物能短期使用。

伴焦慮和抑郁癥狀的失眠患者，可添加具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕羅西汀。BZRAs或褪黑素受體激動(dòng)劑可以與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用。

精神分裂癥患者存在失眠時(shí)，應(yīng)選擇抗精神病藥物治療為主，必要情況下輔以鎮(zhèn)靜催眠藥物治療失眠。

焦慮癥常以入睡困難為主，抑郁癥則以早醒多見(jiàn)，除分別使用抗焦慮、抗抑郁藥外，在早期可配合使用中效或中長(zhǎng)效的苯二氮?類(lèi)藥，如氯硝西泮、阿普唑侖、艾司唑侖等，注意避免使用短效藥物(特別是三唑侖)和長(zhǎng)效的氟西泮，因前者可能加重抑郁，后者可使抑郁慢性化。

譫妄或癡呆病人伴隨的失眠，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物，否則可能加重精神錯(cuò)亂與認(rèn)知障礙，可使用小劑量抗精神病藥，如氟哌啶醇、氯丙嗪等，可同時(shí)控制激越、攻擊行為等精神癥狀。癡呆病人的失眠可以使用褪黑素治療，其他非藥物治療有助于癡呆相關(guān)失眠癥狀的改善，如集中于改善日間活動(dòng)、提供充足的日光照射和確保適當(dāng)?shù)囊归g睡眠環(huán)境等。

不寧腿綜合征引起失眠應(yīng)先進(jìn)行病因治療，無(wú)原因可尋者，可使用血管擴(kuò)張劑、鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥和抗帕金森病類(lèi)藥物，苯二氮?類(lèi)等催眠藥物有助于改善睡眠，異丙嗪會(huì)導(dǎo)致癥狀?lèi)夯?，禁止使用?/p>

由于心衰、心絞痛發(fā)作多發(fā)生在REM睡眠階段，特別是凌晨04：00—05：00，此時(shí)心率會(huì)突然加快或不規(guī)則，血壓上升不穩(wěn)定。可使用對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小的藥物，如勞拉西泮。

伴有呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者：BZDs 由于其呼吸抑制等不良反應(yīng)，在 COPD、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中慎用；no-BZDs 受體選擇性強(qiáng)，次晨殘余作用發(fā)生率低，使用唑吡坦和佐匹克隆治療穩(wěn)定期的輕、中度 COPD 的失眠患者尚未發(fā)現(xiàn)有呼吸功能不良反應(yīng)的報(bào)道，但扎來(lái)普隆對(duì)伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者療效尚未確定。褪黑素受體激動(dòng)劑雷美爾通可用于治療睡眠呼吸障礙合并失眠的患者，但需進(jìn)一步的研究。

圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期失眠患者：首先鑒別和處理此年齡組中影響睡眠的常見(jiàn)疾病，如抑郁障礙、焦慮障礙和睡眠呼吸暫停綜合癥等，依據(jù)癥狀和激素水平給予必要的激素替代治療，失眠癥狀處理與普通成人相同。

五、特殊人群睡眠障礙藥物治療

原發(fā)性失眠：首選短效 BZRAs，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎來(lái)普隆。如首選藥物無(wú)效或無(wú)法依從，更換另一種短-中效 BZRAs 或褪黑素受體激動(dòng)劑。

長(zhǎng)期應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物的慢性失眠患者：不提倡藥物連續(xù)治療，提倡 non-BZDs 藥物間歇治療(推薦每周 3～5 次)或按需治療，同時(shí)建議每 4 周進(jìn)行 1 次評(píng)估。聯(lián)合使用抗抑郁藥的慢性失眠患者，同樣可以間歇使用唑吡坦、右佐匹克隆，但不推薦間歇服用抗抑郁藥?？菇M胺藥物、抗過(guò)敏藥物及其他輔助睡眠的非處方藥不適用慢性失眠的治療。

老年患者：首選非藥物治療手段，如睡眠衛(wèi)生教育，尤其強(qiáng)調(diào)接受認(rèn)知行為治療。當(dāng)針對(duì)原發(fā)疾病的治療不能緩解失眠癥狀或無(wú)法依從非藥物治療時(shí)，可以考慮藥物治療，推薦應(yīng)用 non-BZDs 藥物或褪黑素受體激動(dòng)劑，用藥期間密切注意藥物不良反應(yīng)。

妊娠期及哺乳期失眠患者：妊娠期婦女使用鎮(zhèn)靜催眠藥物的安全性缺乏資料，唑吡坦在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有致畸作用，必要時(shí)可以短期服用；哺乳期應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物以及抗抑郁藥需謹(jǐn)慎，避免藥物通過(guò)乳汁影響胎兒，推薦非藥物干預(yù)手段治療失眠。

慢性肝、腎疾病常伴發(fā)失眠，由于大部分催眠藥物均經(jīng)過(guò)肝臟代謝，腎臟排泄，因此， 對(duì)肝腎功能不全者使用催眠藥物時(shí)常難以選擇。 一般認(rèn)為，肝臟疾病可選擇奧沙西泮、阿普唑侖、唑吡坦、扎來(lái)普隆，禁用氯硝西泮和巴比妥類(lèi)；腎功能不全者可選用唑吡坦、扎來(lái)普隆、佐匹克隆、地西洋和咪達(dá)唑侖禁用氯硝西泮和三唑侖。

六、小結(jié)：

失眠患者藥物治療首選 non-BZDs，如唑吡坦、右左匹克隆，若首選藥物無(wú)效或無(wú)法依從，更換為另一種短-中效的 BZDs、褪黑素受體激動(dòng)劑。

伴有焦慮和抑郁癥狀者可聯(lián)合具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕羅西汀等；

長(zhǎng)期應(yīng)用 BZDs 慢性失眠患者至少每 4 周評(píng)估一次，慢性失眠患者采用間歇治療或按需治療方式服用 non-BZDs。

抗組胺藥、抗過(guò)敏藥以及其他輔助睡眠藥不宜用于慢性失眠的治療。

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